Anticholinestérasiques et troubles cognitifs : le grand retour ?

Introduction

Les anticholinestérasiques sont les molécules les plus anciennement utilisées dans le traitement de la maladie d’Alzheimer (MA). Leur mode d’action a été l’un des premiers décrits grâce aux connaissances sur la physiopathologie de la MA.
Depuis maintenant plusieurs années, il existe une véritable ambivalence dans le monde médical quant à leur place dans la thérapeutique des troubles neurocognitifs majeurs (TNCM) entre : (1) un élargissement de ses indications dans d’autres pathologies démentielles comme dans la démence parkinsonienne (DP) ou la maladie à corps de Lewy (MCL) ; (2) un déremboursement de ces thérapeutiques dans certaines indications en France.

Il paraît donc légitime de faire une revue non exhaustive de la littérature, notamment à l’occasion d’un article publié en juin 2023 dans le JAMA Neurology [1]. Il conviendra tout d’abord de rappeler quelques bases thérapeutiques et définitions.

Rôles de l’acétylcholine dans la MA et les DP/MCL

Le rôle de l’acétylcholine dans la physiopathologie de la MA a été pour la première fois décrit dans les années 1970 par Whitehouse et al. [2]. Il est dû à un déficit en choline acétyltransférase, entraînant des troubles de la mémoire et de l’apprentissage. De ce fait, l’une des premières pistes à avoir été envisagées a été le traitement par stimulation cholinergique.

Depuis, le rôle de l’acétylcholine dans la « cascade » neuropathologique de la MA a été relativisé, étant finalement la conséquence assez tardive de processus ­physiopathologiques plus complexes. En effet, la carence en acétylcholine dans les TNCM est issue d’une neurotoxicité elle-même due à l’accumulation de plaques amyloïdes et neurofibrilles de type Tau (Fig. 1).

En ce qui concerne la DP, la physiopathologie est moins bien décrite même si l’hypothèse d’un déficit cholinergique associé au déficit dopaminergique reste une piste sérieuse. Outre l’atteinte beaucoup plus corticale des DP et des MCL (corps de Lewy et dépôts de protéine tau en temporal, préfrontal et limbique [4, 5]) en comparaison à la maladie de Parkinson démentielle, l’atteinte des systèmes sous-­corticaux ascendants reste l’hypothèse privilégiée. En effet, c’est au niveau de cette unité anatomique que serait présent le déficit en ­neurotransmetteurs global, mais en particulier celui en acétylcholine.