Le zilebesiran est un petit ARN interférent à double brin (siRNA) de longue demi-vie (le suffixe -iran permet d’identifier les médicaments de type à ARN interférents). Il agit en amont du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) en bloquant la synthèse hépatique de l’angiotensinogène. Pour cibler spécifiquement le foie, il est conjugué à une N-acétylgalactosamine (GalNAc), qui assure une internalisation efficace par les récepteurs asialoglycoprotéine (ASGPR) des hépatocytes et protège la molécule de la dégradation. L’action intracellulaire repose sur le clivage spécifiquement de l’ARN messager (ARNm) de l’angiotensinogène, réduisant ainsi sa traduction.
Les essais cliniques de phase I et II ont montré des résultats encourageants : une réduction dose-dépendante de la pression artérielle systolique et diastolique, persistante jusqu’à 24 semaines après une injection unique. Les effets indésirables rapportés sont principalement des réactions locales au point d’injection, quelques cas d’hyperkaliémie, d’hypotension et d’insuffisance rénale aiguë, sans survenue fréquente d’événements graves (considérés comme liés au traitement).
Un point de vigilance nouveau concerne l’effet antihypertenseur prolongé, qui pourrait poser un problème de sécurité dans des contextes aigus nécessitant une restauration rapide de la pression artérielle (choc, hypovolémie, interventions chirurgicales). Pour contourner ce risque, plusieurs stratégies sont explorées : l’administration de fludrocortisone, une supplémentation en sel ou encore l’utilisation d’un antidote spécifique : le ReversirTM, un oligonucléotide simple brin complémentaire du zilebesiran, capable d’annuler son effet en moins de 24 heures chez l’animal.
En conclusion, le zilebesiran constitue une innovation thérapeutique intéressante pour le traitement de l’HTA mais son efficacité et sa sécurité doivent encore être confirmées par des essais de phase III bien conduits. l
CB d’après le communiqué de BIP Occitanie, le 23 septembre 2025.