Introduction

Au stade avancé de la maladie de Parkinson (MP), le traitement classique dominé par la L-dopa devient de moins en moins satisfaisant. Chez le sujet âgé, l’adaptation de celui-ci est délicate en raison d’un intervalle thérapeutique étroit [1]. Actuellement, chez les sujets de plus de 75 ans, il n’existe pas de recommandations spécifiques des traitements de 2e ligne dans la MP contribuant à une sous-­utilisation de l’apomorphine en ambulatoire et en Ehpad. Pourtant, cette approche thérapeutique est de plus en plus utilisée dans cette population, avec des retours positifs en termes d’efficacité et de tolérance [2, 3]. Le groupe d’experts “Apogero” s’est réuni avec l’ambition de proposer des recommandations facilitant l’initiation et le suivi de ce traitement chez le sujet âgé.

Spécificités de la maladie de Parkinson du sujet âgé

La prévalence de la maladie de Parkinson augmente et pourrait toucher 250 000 personnes en 2030 [3]. La prise en charge thérapeutique est efficiente au stade débutant puis nécessite de fines adaptations du traitement dopaminergique au cours de l’évolution. Celles-ci consistent à augmenter le nombre de prises de traitement dopaminergique dans la journée pour limiter les fluctuations motrices et éviter les signes de surdosage ou d’intolérance. Lorsque la situation devient difficile, il peut être proposé plusieurs traitements de 2e ligne : la pompe à apomorphine, la neurostimulation intra-cérébrale et la pompe à Duodopa® [4-6].
Parallèlement à cette dégradation, apparaissent des symptômes moteurs et non moteurs résistant au traitement dopaminergique et affectant la qualité de vie et l’autonomie. Certains symptômes peuvent être induits par les traitements : dyskinésies, dystonies, somnolence, hallucinations, hypotension artérielle orthostatique. D’autres symptômes moteurs sont peu réceptifs au traitement dopaminergique : troubles de la parole, troubles posturaux avec tendance aux chutes en arrière, fuite salivaire [7, 8]. Ces troubles justifient une prise en charge symptomatique spécifique avec une rééducation de la parole, de la déglutition, des réactions posturales ou des injections de toxine botulique. Chez le sujet âgé de plus de 75 ans, se rajoute à la complexité des adaptations dopaminergiques, l’évolution des comorbidités et du déclin cognitif, limitant souvent les ambitions thérapeutiques.

Place des traitements de seconde ligne

Plusieurs groupes d’experts ont analysé les avantages et inconvénients des traitements de 2e ligne : pompe à apomorphine, neurostimulation intracérébrale, pompe à Duodopa®. Dans la pratique courante, on utilise surtout les critères d’Antonini, en raison de leur praticité [9]. Un traitement de 2e ligne doit être envisagé si le patient a plus de cinq prises de la L-dopa par 24 heures, 2 heures cumulées de blocage dans la journée, ou 1 heure de dyskinésie invalidante. Le choix entre ces différentes approches se fait après évaluation du bénéfice moteur supposé, des contre-indications psychiques, de la lourdeur de la technique et des capacités de suivi. Chez les patients âgés, la pompe à apomorphine, avec sa facilité de mise en place et sa réversibilité, peut être proposée [2].

Notions essentielles sur l’apomorphine

L’apomorphine est une substance initialement synthétisée en 1845 à partir de la morphine. Elle est un puissant agoniste dopaminergique non sélectif, elle est dépourvue de propriétés opioïdes. Son utilisation dans la MP a été rendue possible dans les années 1980 grâce à l’utilisation de la dompéridone lors de l’initiation du traitement afin de contrer l’effet émétisant du produit. Actuellement, elle n’est utilisable que par voie sous-cutanée et s’avère rapidement efficace (dizaine de minutes). Sa durée d’action est proche de 1 heure [10]. Elle est utilisée depuis une trentaine d’années selon deux modalités chez les patients répondant au traitement dopaminergique : en injection unique avec un stylo auto-injecteur pour améliorer rapidement des patients bloqués, ou en perfusion sous-cutanée par pompe pendant 12 à 24 heures pour limiter les fluctuations motrices. L’expérience acquise sur ce produit est très importante, mais les études contrôlées en double aveugle sont extrêmement rares [11, 12]. Tous les auteurs reconnaissent une efficacité sur les symptômes moteurs comme la bradykinésie, la lenteur, la raideur et une diminution des périodes en off et des dyskinésies. Plusieurs articles ont évoqué son intérêt sur certains symptômes non moteurs, mais reposent sur des données observationnelles non contrôlées. Son usage en pratique quotidienne a été initialement limité par l’apparition de signes d’intolérance cutanée (nodule, inflammation, nécrose cutanée) en rapport avec le pH acide du produit. La situation s’est grandement améliorée par des mesures de prévention (rotation des points d’injection, expulsion du liquide en excès après l’ablation de l’aiguille, massages et anti-inflammatoires locaux au point d’injection). Dans la plupart des études observationnelles, le traitement est interrompu chez 20 à 35 % des patients pour des raisons diverses : sédation, intolérance psychique, labilité tensionnelle, signes cutanés et surtout résultats jugés insuffisants [12-15].

Méthodes du groupe de travail Apogero

Le groupe de travail Apogero est composé d’experts neurologues et gériatres avec une expérience de l’utilisation d’apomorphine chez le sujet âgé institutionnalisé. Pendant de nombreuses années, les neurologues ont rarement proposé cette thérapie de 2e ligne aux octogénaires en raison des effets indésirables, des difficultés de mise en place et d’un objectif d’amélioration incertain. Au vu de l’expérience accumulée en Ehpad chez les octogénaires et des nouvelles modalités d’initiation en ambulatoire [16], il est apparu nécessaire de proposer des recommandations permettant aux gériatres et neurologues non experts d’envisager ce traitement chez leurs patients âgés. Celles-ci ont pour but de lutter contre la limitation de l’usage en rapport avec les difficultés du suivi neurologique en institution et d’une inquiétude par rapport à des soins techniques. Le groupe de travail a effectué une recherche bibliographique (Parkinson en institution, apomorphine, phase palliative, troubles de déglutition), évalué les données du recueil infirmier sur une population de patients en Ehpad et a confronté leurs expériences cliniques respectives. Au terme de plusieurs réunions, il a été proposé de définir les modalités d’initiation et de surveillance dans quatre indications principales et d’illustrer celles-ci par des cas cliniques.

Expérience actuelle

La pandémie Covid a modifié les pratiques d’initiation hospitalière en vigueur depuis trois décennies. Pour faire face aux besoins des patients, plusieurs équipes ont développé l’initiation en ambulatoire avec succès [17]. Ainsi, l’une d’entre elles a rapporté, dans un travail rétrospectif, le maintien d’un traitement par apomorphine chez 77,8 % des patients initiés en ambulatoire [18].
Dans un travail rétrospectif de suivi infirmier de 18 patients en Ehpad (non publié), nous avons pu identifier certains points pratiques. L’intolérance cutanée observée a été du même ordre que celle d’une population adulte, même chez les patients sous anticoagulants. Les doses utilisées ont été plus faibles que chez les patients non institutionnalisés et n’ont pas permis d’arrêter les autres traitements dopaminergiques. Les bolus et le traitement sur 24 heures ont rarement été prescrits. Les troubles cognitifs et les hallucinations n’ont pas été une contre-indication absolue et ont été bien gérés par les équipes. Ces dernières et les proches ont noté une amélioration portant sur le bien-être général et les douleurs. L’adaptation des doses a été progressive et planifiée à l’avance avec les prestataires et n’a pas nécessité de consultation supplémentaire.

L’adaptation des doses

En population générale, la procédure de titration peut varier selon l’expérience des médecins prescripteurs et l’absence de consensus. Les données issues de l’étude TOLEDO ont été d’une grande utilité dans la pratique quotidienne : titration sur 5 à 10 jours, initiation à 1 mg/kg, dose d’entretien entre 3 et 7 mg/h après 4 semaines [19]. Mais dans cette étude contrôlée, l’âge moyen de 63 ans était très éloigné de celui de la population sujet de cet article. Les signes moteurs dopa résistants, les troubles cognitifs, les comorbidités et les médicaments co-prescrits sont plus fréquents chez les patients institutionnalisés. Toutefois, ces différences ont une incidence faible sur la titration. Celle-ci sera plus progressive et la dose d’entretien moins élevée en cas de comorbidités dysautonomiques et cognitives significatives. Il est essentiel de vérifier l’effet des traitements co-prescrits sur l’espace QT [20]. Le traitement dopaminergique peut varier significativement d’un patient à l’autre, ce qui influencera la dose horaire prescrite d’apomorphine. Certains patients très âgés avec une MP d’installation récente pourront avoir des doses faibles (300 mg par jour d’équivalent l-dopa) alors que d’autres, avec plusieurs décennies d’évolution de la maladie, nécessiteront des doses allant jusqu’à 1 500 à 2 000 mg d’équivalent l-­dopa, avec deux à trois médicaments dopaminergiques. Il est classique de limiter chez le sujet âgé l’usage des agonistes dopaminergiques, la rasagiline, et chez le sujet institutionnalisé, de diminuer le nombre de prises. Plusieurs stratégies de réduction des traitements dopaminergiques sont donc possibles chez le sujet âgé en fonction du contexte. Pour calculer les doses, le médecin aura à l’esprit le rapport de conversion : 10 mg d’apomorphine (Apokinon®, Dopaceptin®) = 100 mg de l-dopa (Modopar125®, Sinemet 100®) [21]. Le groupe d’experts recommande plusieurs phases dans l’initiation.

Quatre indications principales

La problématique des patients avec une MP peut être très variable chez le sujet âgé institutionnalisé, mais certaines situations justifiant un traitement de 2e ligne ont été rapidement identifiées par le groupe d’experts.

1. Patients fluctuants

Cette indication reste la plus fréquente. Elle témoigne de la persistance d’une dopa-sensibilité et ainsi d’une possibilité d’amélioration motrice par l’apomorphine. Il n’existe pas d’études contrôlées de l’usage de l’apomorphine chez les patients institutionnalisés. Les données observationnelles en population générale rapportent une diminution de 40 à 60 % de la période de blocage. L’étude contrôlée TOLEDO publiée en 2018 [11] a rapporté une diminution de 2,71 h/j de la période de blocage versus 0,58 h/j pour le placebo. Il est difficile d’extrapoler ces résultats chez le sujet en institutionnalisation ou très âgé car les périodes de blocage sont moins individualisables. Toutefois, au vu de leur expérience, les experts du groupe Apogero considèrent que la pompe à apomorphine conserve son indication chez ces patients afin d’essayer de simplifier voire de diminuer le nombre de prises quotidiennes de médicaments dopaminergiques par voie orale.

2. À la phase palliative

Les soins palliatifs des patients avec une MP en fin de vie ont été longtemps délaissés. Plusieurs équipes soulignent que leurs besoins sont aussi importants qu’en cancérologie. [23, 24]. La phase terminale peut être particulièrement difficile pour les patients, les parents et les équipes. L’inconfort du sevrage ­dopaminergique en phase terminale est probable et justifie le maintien du traitement qui, on le rappelle, est symptomatique et non curatif. L’apomorphine par voie sous-cutanée peut être un traitement de choix dans ce contexte de fin de vie si l’administration par voie orale de médicaments dopaminergiques est devenue difficile [24]. L’étude rétrospective de Beraud et al chez 14 patients rapporte une bonne efficacité à la dose de 3 mg/h et une bonne tolérance [25]. Une progression lente permet de se passer de dompéridone dans la plupart des cas.

3. Patients avec des troubles de déglutition

Les troubles de déglutition parfois précoces sont fréquents chez le sujet âgé et peuvent avoir un retentissement varié [26-28]. Ils peuvent retarder l’effet des médicaments, être responsables de complications respiratoires, d’une dénutrition, voire du décès. La poly- ­thérapie fréquente chez les patients âgés peut aussi favoriser les fausses routes. L’observance des horaires de prise, nécessaire pour limiter les fluctuations, est souvent difficile à respecter en institution et par les patients eux-mêmes. La situation peut être problématique en cas de trouble majeur de déglutition empêchant la prise des traitements oraux, aggravant ainsi l’état moteur. Il peut être essentiel d’administrer le traitement par voie parentérale dans cette situation. La mise en place d’une pompe à apomorphine peut être faite très rapidement et être mieux tolérée que celle d’une sonde gastrique. L’ascension posologique pourra être plus rapide dans ce contexte de sevrage dopaminergique parfois mal supporté. L’effet spécifique de l’apomorphine sur la déglutition est peu documenté. Une étude en ouvert a montré une amélioration de la déglutition objectivée par vidéo fluoroscopie [29]. Une étude rétrospective de la qualité de vie chez 110 patients a montré qu’un patient sur deux rapporte une amélioration légère à importante de la déglutition après l’introduction d’apomorphine [14].

4. Patients avec tube digestif non fonctionnel

Cette dernière indication est assez rare et correspond aux patients avec un état subocclusif ou occlusif, ou maintenus à jeun dans un contexte de chirurgie ou de troubles de conscience [30]. Il n’existe pas de recommandation actuelle, mais l’apomorphine est facile à mettre en œuvre dans cette situation Les posologies utilisées auront pour objectif d’éviter le sevrage pendant cette période

transitoire et sont généralement comprises entre 2 et 4 mg/h.

Conclusions

Les recommandations proposées sont relativement simples et permettent d’envisager un traitement par apomorphine chez les patients très âgés ou institutionnalisés. Le bénéfice attendu est probablement moindre que celui obtenu chez des patients moins âgés mais reste non négligeable. Le succès de l’initiation du traitement est fortement influencé par l’investissement et l’expérience du prestataire de soins Les modalités d’initiation présentées dans les quatre indications principales, associées à des bonnes pratiques de soins infirmiers, limitent les contraintes pour les soignants et les patients. Ce traitement redynamise la relation thérapeutique entre les soignants et ces patients lourdement handicapés. Il doit être complété par l’adaptation des autres interventions médicamenteuses prenant en compte les symptômes variés et complexes de la MP.